科技日報(bào)訊 （記者趙漢斌）記者3月12日從昆明理工大學(xué)獲悉，該校靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院團(tuán)隊(duì)牽頭，首次揭示了水凝膠模擬大腦海馬力學(xué)微環(huán)境調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞衰老的機(jī)制，為腦衰老研究及神經(jīng)退行性疾病療法開發(fā)提供了全新視角。相關(guān)成果發(fā)表于國際期刊《材料今日·生物》。

神經(jīng)干細(xì)胞是維持海馬神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵，其增殖分化能力隨年齡下降成為腦衰老的重要特征，而干細(xì)胞微環(huán)境的力學(xué)變化對其功能的影響缺乏系統(tǒng)研究。針對這一科學(xué)空白，研究團(tuán)隊(duì)展開系列實(shí)驗(yàn)，首先通過納米壓痕技術(shù)發(fā)現(xiàn)，小鼠海馬組織硬度會(huì)隨年齡增長顯著升高，且與神經(jīng)干細(xì)胞增殖能力下降呈關(guān)聯(lián)趨勢。

為模擬這一力學(xué)變化，該院季維智院士團(tuán)隊(duì)張潤瑞、張磊課題組構(gòu)建了與不同年齡海馬組織力學(xué)性質(zhì)匹配的透明質(zhì)酸—層粘連蛋白水凝膠，證實(shí)神經(jīng)干細(xì)胞可通過YAP1核轉(zhuǎn)位感知基質(zhì)硬度變化。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，柔軟基質(zhì)能顯著促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和神經(jīng)元分化，高硬度基質(zhì)則會(huì)抑制增殖并推動(dòng)其向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化；老年神經(jīng)干細(xì)胞在柔軟基質(zhì)中可部分恢復(fù)增殖和向神經(jīng)元分化的能力。

研究還通過檢測衰老標(biāo)志物證實(shí)，高硬度水凝膠會(huì)誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞呈現(xiàn)明顯衰老特征。結(jié)合轉(zhuǎn)錄組分析，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)基質(zhì)硬度可重塑神經(jīng)干細(xì)胞基因表達(dá)譜，通過調(diào)控細(xì)胞周期和黏附相關(guān)信號通路參與衰老調(diào)節(jié)，并鎖定Piezo1為介導(dǎo)這一機(jī)械信號的關(guān)鍵感受器。敲低該基因可恢復(fù)高硬度環(huán)境中神經(jīng)干細(xì)胞的增殖能力。

值得一提的是，團(tuán)隊(duì)在恒河猴神經(jīng)干細(xì)胞中的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)顯示，靈長類神經(jīng)干細(xì)胞同樣對基質(zhì)硬度高度敏感，相關(guān)基因表達(dá)變化與小鼠結(jié)果高度一致，證明該調(diào)控機(jī)制在哺乳動(dòng)物中具有進(jìn)化保守性，僅在分化功能恢復(fù)上存在細(xì)微物種差異。

此項(xiàng)研究首次明確腦內(nèi)力學(xué)微環(huán)境是調(diào)控海馬神經(jīng)干細(xì)胞衰老的重要因素，提出可通過干預(yù)機(jī)械感知信號通路、重建年輕化微環(huán)境實(shí)現(xiàn)神經(jīng)干細(xì)胞功能“年輕化”，為深入理解腦衰老機(jī)制、開發(fā)神經(jīng)退行性疾病與腦損傷修復(fù)新型療法奠定了重要理論基礎(chǔ)。