T細(xì)胞是人體對抗腫瘤的“主力軍”。記者從哈爾濱工業(yè)大學(xué)獲悉，該校生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)學(xué)部黃志偉教授團(tuán)隊取得研究突破，發(fā)現(xiàn)一種命名為“4B1”的新型抗體，能在高效激活T細(xì)胞殺死腫瘤的同時，僅引發(fā)極低的炎癥因子釋放。這一成果為開發(fā)既強(qiáng)效又安全的下一代抗癌藥物提供了全新思路，相關(guān)論文6月2日發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《Vita》。

　　黃志偉介紹，通過抗體激活T細(xì)胞表面的受體復(fù)合物，可以啟動免疫攻擊。早年間，基于此原理開發(fā)的抗體藥物OKT3曾用于器官移植抗排異，然而，它在強(qiáng)力激活T細(xì)胞的同時，會誘發(fā)大量炎癥因子，導(dǎo)致“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。如何在保持強(qiáng)效抗腫瘤活性的同時避免過度炎癥反應(yīng)，成為困擾該領(lǐng)域多年的難題。

　　黃志偉團(tuán)隊篩選出的4B1抗體，對T細(xì)胞受體親和力很高。團(tuán)隊實驗結(jié)果顯示，4B1刺激T細(xì)胞產(chǎn)生顆粒酶B、穿孔素等殺傷分子的能力優(yōu)于OKT3，在誘導(dǎo)炎癥因子方面則更低。這一發(fā)現(xiàn)直接挑戰(zhàn)了“抗體親和力越高，炎癥因子釋放越多”的傳統(tǒng)觀念。

　　在荷瘤小鼠實驗中，基于4B1制成的雙特異性抗體不僅比傳統(tǒng)OKT3雙抗更能徹底清除腫瘤、顯著延長生存期，而且體內(nèi)引發(fā)的系統(tǒng)性炎癥因子水平遠(yuǎn)低于后者。

　　研究團(tuán)隊通過解析抗體與T細(xì)胞受體復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)4B1抗體與OKT3抗體有所不同。4B1抗體僅結(jié)合T細(xì)胞受體復(fù)合物的1個亞基，而OKT3結(jié)合2個相同的亞基，由此研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞“偏向性激活”新范式，即通過靶向特定物理表位，將T細(xì)胞的腫瘤殺傷效力與炎癥因子釋放解偶聯(lián)。這一突破為開發(fā)低毒、高效的雙特異性抗體等免疫療法指明了新方向。

　　“降低細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而可以提高治療藥物的劑量，未來，基于這一原理研發(fā)的藥物有望提升相關(guān)腫瘤、自身免疫疾病治療的安全性和療效。”黃志偉說。