科技日?qǐng)?bào)哈爾濱6月3日電 （記者 朱虹）記者3日從哈爾濱工業(yè)大學(xué)獲悉，該校生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)學(xué)部、生命科學(xué)中心黃志偉教授團(tuán)隊(duì)取得重要科研成果，他們發(fā)現(xiàn)了新型T細(xì)胞受體復(fù)合物抗體4B1，并揭示其特殊的分子激活機(jī)制。該成果為研發(fā)高活性、高安全性的下一代抗腫瘤免疫藥物提供了全新的設(shè)計(jì)范式，解決了該領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的技術(shù)瓶頸。相關(guān)研究發(fā)表在期刊《生命》上。

T細(xì)胞是人體對(duì)抗腫瘤的核心免疫細(xì)胞，靶向T細(xì)胞表面TCR—CD3復(fù)合物的抗體，可激活T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。經(jīng)典抗體藥物OKT3雖能強(qiáng)效激活T細(xì)胞，但會(huì)誘發(fā)大量炎癥因子釋放，引發(fā)致命的細(xì)胞因子釋放綜合征，臨床風(fēng)險(xiǎn)極高。為規(guī)避毒性，業(yè)界普遍采用降低抗體親和力的改良方案，但該方式會(huì)大幅削弱T細(xì)胞的腫瘤殺傷能力，如何平衡強(qiáng)效殺瘤與低炎癥毒性，一直是免疫藥物研發(fā)的核心難題。

為探究TCR—CD3的抗體介導(dǎo)的T細(xì)胞激活的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)制備了多種靶向該復(fù)合物的單克隆抗體。其中，命名為4B1的抗體展現(xiàn)出對(duì)TCR—CD3的高親和力。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，4B1對(duì)TCR—CD3復(fù)合物的親和力優(yōu)于經(jīng)典抗體OKT3，激活T細(xì)胞、發(fā)揮腫瘤殺傷作用的能力十分突出。但不同于行業(yè)“抗體親和力越高，炎癥因子釋放水平越高”的固有觀點(diǎn)，高親和力的4B1能夠顯著降低炎癥因子釋放，實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)效抗腫瘤活性與低炎癥副作用的兼顧。

荷瘤小鼠模型實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這一特性：基于4B1制備的雙特異性抗體，相比OKT3雙特異性抗體，能夠更徹底地清除腫瘤，同時(shí)誘導(dǎo)的體內(nèi)炎癥因子水平更低，具備更優(yōu)的治療潛力。

該研究首次提出T細(xì)胞“偏向性激活”的全新范式，證實(shí)抗體的結(jié)合模式是調(diào)控T細(xì)胞免疫反應(yīng)的關(guān)鍵因素。研究成功將T細(xì)胞的腫瘤殺傷功能與炎癥因子釋放效果解偶聯(lián)，突破了傳統(tǒng)藥物的設(shè)計(jì)瓶頸，為下一代低毒、高效抗腫瘤免疫藥物研發(fā)指明了全新方向。